Nature | 脂类信号重塑线粒体蛋白稳态的新机制,YME1L与发生中的病理学变动

甲状腺激素阐释是持续肝细胞新陈代谢延展性的必要先决条件，能够设法本体适应内分泌里面的各种巨大变化，以及防范肺部或暴发等周围环境面对。甲状腺激素对新陈代谢的管控与其形态巨大变化密切相关，其形态巨大变化主要依赖于融汇和崩解这两个相反的实时更进一步。甲状腺激素腹腔阐释对于甲状腺激素融汇和崩解至关重要，而动力肝细胞样GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过缓冲该组态来控制融汇-崩解的不可逆的。近年分析方法推断出，定位处甲状腺激素腹腔的i-AAA肝细胞酶YME1L能通过缓冲OPA1实现对甲状腺激素融汇和崩解的控制，其有缺陷可能会会造成了肝细胞新陈代谢异常。然而，YME1L在甲状腺激素肝细胞稳态管控里面的起着仍不甚清楚。2019年11月7日，来自德国卡尔·马克思-史瓦西生物衰老分析方法所的Thomas Langer教授（德国科学院学部委员）跟随的团队在NatureMagazine登载了题为Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的文章，了解到了mTORC1-LIPIN1-YME1L中轴是新陈代谢-甲状腺激素不可逆的这一互作更进一步里面甲状腺激素肝细胞不稳定的的译文后缓冲因素。谷氨吡啶胺可以作为TCA周而复始的另一种碳源来持续苯甲酸技术水平，这对在无锚定先决条件下潮湿的肝细胞尤为重要。通过构建三维肝细胞圆形模型，原作者推断出YME1L对于肝细胞谷氨吡啶胺利用以及肝细胞进球（spheroids）逐步形成起着关键。相比于单层肝细胞，肝细胞进球里面YME1L重排物技术水平引人注意升高，而在YME1L特异性或敲除肝细胞里面这些重排物的表述技术水平可能会会暴发上调。由于肝细胞进球里面氢气含量较低，原作者推断出肺部诱导因子HIF1α可能会不良影响了YME1L的表述技术水平，实验证明HIF1α的确能增进YME1L重排物技术水平的升高。此外，YME1L肝细胞技术水平在肝细胞进球或低氧培养的肝细胞里面减缓，而由于YME1L在表述YME1L特异性体的肝细胞里面技术水平不稳定的，这种升高趋势可能会反映了YME1L的自催化重排甲醛。为探明YME1L自催化重排甲醛的原因，原作者同步进行了分析方法方法肝细胞质第三组分析方法，推断出当野生型MEF肝细胞转到至肺部状态时，其甲状腺激素总肝细胞含量引人注意减缓，而YME1L敲除肝细胞无夙著巨大变化。在肺部状态下，以外肝细胞质复合酶亚基、甲状腺激素糖类转到肝细胞、OPA1等与甲状腺激素新陈代谢有关的29种YME1L重排物技术水平可能会会暴发YME1L依赖性升高。因此，YME1L特异性的肝细胞歧化能持续常氧先决条件下的甲状腺激素肝细胞不稳定的，并能在肺部先决条件下阐释甲状腺激素肝细胞第三组。此外，原作者推断出YME1L有缺陷肝细胞的肝细胞进球潮湿障碍并不是这些肝细胞固有的甲状腺激素破碎所造成了的。在此之后分析方法推断出肺部和谷氨吡啶胺不足可能会会依赖性mTORC1讯号，原作者在此推断出YME1L特异性的肝细胞歧化可能会会造成了mTORC1下游靶点亚基肝细胞S6的去甲状腺激素，也就是说肝细胞mTORC1依赖性妥善处理后YME1L重排物技术水平下调，而YME1L敲除肝细胞则不可能会会出现该巨大变化。甲状腺激素肝细胞歧化受mTORC1的引人注意管控，即mTORC1的转录能依赖性YME1L对肝细胞的甲醛，而mTORC1的依赖性则增进YME1L特异性的肝细胞歧化。原作者进一步分析方法推断出，mTORC1依赖性状态下YME1L特异性的肝细胞歧化通过甲醛肝细胞复合酶和糖类转到肝细胞，能在太大程度上允许甲状腺激素的生物多肽，并在新陈代谢上重新的联接原来的甲状腺激素，以便为回补重排持续TCA周而复始的技术水平。月里，原作者分析方法了mTORC1是如何不良影响YME1L特异性的肝细胞歧化的。mTORC1能通过增进芳香烃显现出来持续脱氧核糖核酸的生物多肽，而mTORC1依赖性可能会会造成了也就是说肝细胞和YME1L敲除肝细胞甲状腺激素膜上磷脂吡啶乙醇胺（PE）特异性缩减。正因如此，肺部状态或谷氨吡啶胺不足正因如此可能会会引致PE缩减。因此，甲状腺激素PE技术水平的减缓可能会转录了YME1L特异性的肝细胞歧化。为了直接监测PE技术水平是如何不良影响YME1L特异性的肝细胞歧化的，原作者在糖类体里面对这一更进一步同步进行了重构，推断出mTORC1讯号能在甲状腺激素里面管控PE技术水平，并决定了YME1L特异性的肝细胞甲醛。通过esiRNA依赖性5种能管控芳香烃新陈代谢的mTORC1靶肝细胞并监测YME1L重排物的获取，原作者推断出只有敲低磷脂酸（PA）磷酸酶LIPIN1才能在mTORC1依赖性后的肝细胞里面破坏YME1L依赖性的肝细胞甲醛，证明mTORC1不良影响下的LIPIN1能管控甲状腺激素里面PE的获取。而磷脂吡啶胆碱（PC）多肽的以内酶CCTα位处LIPIN1下游通过YME1L缓冲肝细胞歧化。因此，mTORC1能通过磷脂讯号级联缓冲甲状腺激素PE，即mTORC1技术水平减缓可能会会依赖性LIPIN1，下调PA和CCTα-依赖性PC的逐步形成，最终允许PS运输到甲状腺激素并冲击PISD特异性的PE多肽。最后，原作者分析方法了YME1L依赖性肝细胞歧化在暴发里面的起着，推断出YME1L特异性的甲状腺激素肝细胞稳态阐释可能会会增进胰腺导管腺癌(PDAC)肝细胞的潮湿，也证明了YME1L与暴发里面的病理学巨大变化密切相关。便是，本文推断出肺部或营养不足引发的mTORC1依赖性可能会会使LIPIN1去甲状腺激素并造成了PA、PC和PS技术水平的级联升高，允许了PS向甲状腺激素腹腔的转到及PE的获取，最终转录了YME1L特异性的肝细胞歧化，阐释了原来的甲状腺激素肝细胞质第三组。此外，YME1L特异性的甲状腺激素肝细胞第三组阐释可能会会增进PDAC等的暴发，这也使YME1L都未成为治疗的新的靶点。原始出处：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.