文献传送: 耐药时代的抗菌抑制剂定位

抗霉毒抗生素的诞生结束了病霉出血普遍性无毒药可医的历史，被公认为是第二次世界大战之中与和雷颇高达相次于的第3个重大发明。但随着抗霉毒抗生素在医学的近十年运用以，特别是不规范的滥用随之而来了越发严重的细霉耐毒药缘故。细霉耐毒药普遍性的产出生往往随之而来医学化疗告终，使病死率下跌、住院等待时间更长及医疗费用提颇高，已视为阻碍生物身体健康的严重缘故。 一、细霉耐毒药形势严峻 2011年的世界卫生日主题被定为“抵御耐毒药普遍性”。在亚洲地区，粪乳球霉、粉红色葡萄球霉、肺炎克雷伯杆霉、欧文不激杆霉、圣诞树实为单胞霉及乳杆霉（称之为“ESKAPE”）的耐毒药缘故已视为病霉出血普遍性病患者发病及被害的极其重要缘故。今后“ESKAPE”耐毒药多种形式举例来说不容乐观（图1）。文献引述，今后庙内病霉的致病霉以革兰阴普遍性霉为主（占71-6%），其之中以乳杆霉最为多见。2005年，今后大乳埃希霉和肺炎克雷伯杆霉之中产出超强磺胺类β-葡聚糖酶(ESBL)霉株的检出率次于38.9%和39.1%，至2010年，其检出率分别下跌至56.2%和43.6%。产出ESBL的乳杆霉已视为庙内病霉的主要耐毒药霉。此皆，不激杆霉及圣诞树实为单胞霉对付苗毒抗生素的耐毒药缘故也越发显出。除培南、美罗培南、阿比比星、多包覆霉素和米诺环素皆，欧文不激杆霉对其他受试毒抗生素的灵敏度皆＜50%，圣诞树实为单胞霉对受试毒抗生素的灵敏度皆＜80%。与耐毒药革兰阴普遍性霉来得，耐甲氧西林的粉红色葡萄球霉(MRSA)的检出率则逐渐增颇高，由2005年的69.2%增颇高至51.7%。虽然耐本品粪乳球霉的检出率呈下跌趋势，但现在其耐毒药霉株的检出率仍然很差，仅为3.6%。 据统计年来，来得耐毒药霉的迅速提颇高，抗霉毒抗生素的研发速度快相对来说变慢。对美国1983-2007年批准上市的抗霉毒抗生素调查调查结果，1983-1987年上市的抗霉毒抗生素颇高达16种，其后，原先上市的抗霉毒抗生素数量逐渐增颇高，至2003-2007年，仅5种抗霉毒抗生素上市，医学不太可能面临无毒药可用的颓势！ 二、颇高度重视多重耐毒药霉(MDR)病霉几率主因，指导医学经验普遍性抗霉化疗 面对以上严峻情况，理应如何理应对？一方面，需颇高度重视MDR病霉的几率主因，用好除此以外的抗霉毒抗生素，提颇高医学；另一方面，透过抗霉毒抗生素监管，努力逐低耐毒药霉的产出生。 医学上明确的药学报告常能够在标本管有3d后获得，而对于之中重度病霉病患者来讲，提早化疗可随之而来病死率相对来说下跌。因此，对于之中重度病霉病患者，只能运用以经验普遍性抗霉化疗应付方案。经验普遍性化疗时，病患者是否是近十年存在多重耐毒药霉(MDR)病霉几率是可选择毒抗生素的关键，不同的颇高几率主因上会也可以帮助我们判断是何种MDR病霉，从而可选择更简便的经验普遍性化疗应付方案。 无论是“所医院获得普遍溃疡(HAP)手册”还是“淋巴细胞缺乏症发热手册”之中皆将MDR病霉的经验普遍性用毒药可选择作为极其重要主因。2005年ATS制定的手册之中明确提出，可选择HAP经验普遍性用毒药的主要主因为病患者是否是近十年存在MDR病霉几率或是否是为晚发普遍溃疡。若病患者为晚发普遍溃疡或近十年存在MDR病霉的颇高危主因，则之中选运用以磺胺类、强效抗霉毒抗生素；反之，则之中选抗霉谱较浅的抗霉毒抗生素。MDR病霉的颇高危主因以外：(1)据统计90d内不能接受过抗霉毒抗生素化疗；(2)住院等待时间≥5d；(3)所在社区或所医庙内抗霉毒抗生素的耐毒药率颇高；(4)间歇性身体健康护理人员就其普遍溃疡(HCAP)颇高危主因；(5)近十年存在免疫抑制出血普遍性或不能接受免疫抑制普遍性化疗。其之中HCAP的颇高危主因以外：据统计90d内住院等待时间≥2d、居住护理人员院或近十年护理人员私人机构、家庭冠状激脉滴注化疗（以外抗霉毒抗生素）、30d内透过透析化疗、家庭创伤护理人员及夫妻携带MDR。也有文献引述，下榻ICU、不能接受侵袭普遍性化疗（如鼻、之的中心冠状激脉心脏、尿路心脏、机械通气）也是MDR病霉的颇高危主因。举例来说，在2010年IDSA刊载的“淋巴细胞缺乏症发热手册”之中谈到，若病患者近十年存在MDR致病霉病霉几率，需修正病患者起始经验普遍性化疗应付方案，如知悉产出ESBL乳杆霉病霉的病患者，建议早期运用以锂青霉烯类毒抗生素；若知悉MRSA或耐本品乳球霉(VRE)病霉，则建议加用本品或利奈唑胺化疗。 除以上谈到的颇高危主因皆，不同MDR致病霉病霉的颇高危主因也各不相同，医学之中也可根据病患者近十年存在的不同颇高危主因来初步判断不太可能是哪种MDR致病霉，从而可选择更简便的化疗应付方案。如既往运用以唑霉素化疗是产出ESBL霉株病霉的颇高几率主因，可相对来说提颇高产出ESBL乳杆霉的病霉几率，且全国普遍性产出ESBL霉株的检出率也十分颇高，因此，对于既往不能接受唑霉素化疗的病患者，理应首先颇高度知悉产出ESBL霉株病霉。而对既往不能接受化疗、皮质激素等化疗的病患者，则理应更多知悉多重耐毒药的圣诞树实为单胞霉病霉。至于欧文不激杆霉，有文献引述大多数为定植霉，可结合医学呕吐透过判断。 三、MDR病霉的化疗 MDR病霉的化疗理应当为：能可选择单毒药化疗的，最大限度单毒药化疗；若单毒药未能应付，则可选择有协同效用的毒抗生素牵头化疗。产出ESBL乳杆霉病霉的化疗：由于毒抗生素抗霉活普遍性不佳（如唑他啶、唑吡腈）或近十年存在接种物效理应（如唑吡腈、哌拉西林/他唑巴坦）等缘故，上述毒抗生素已不之中选用以产出ESBL乳杆霉病霉的化疗。但文献引述，产出ESBL的乳杆霉对锂青霉烯类毒抗生素的敏感普遍性颇高（灵敏度＞98%），锂青霉烯类毒抗生素单毒药化疗才会获得很差的医学效果，病死率相对来说增颇高，可作为产出ESBL乳杆霉病霉的首选单毒药化疗毒抗生素。 欧文不激杆霉病霉的化疗：“39-41版出血普遍性/桑福德抗微生物化疗手册”之中关于HAP培植结果回报后的特异普遍性化疗之中选：若欧文不激杆霉对培南敏感，首选培南；Carnacho-Montero和Amaya-Villar 2010年刊载的关于欧文不激杆霉化疗的篇文章之中也谈到，对于锂青霉烯敏感的欧文不激杆霉，之中选锂青霉烯一线化疗。对于培南不敏感的霉株，也有引述培南牵头唑哌酮/舒巴坦具有协同效用，可用以MDR或泛耐毒药(PDR)欧文不激杆霉的牵头化疗。医学已有化疗告终的确诊引述和用药。 圣诞树实为单胞霉病霉的化疗：对于单毒药化疗圣诞树实为单胞霉病霉不太可能近十年存在严重不足，现在，圣诞树实为单胞霉对哌拉西林/他唑巴坦的敏感普遍性来得较较颇高，但哌拉西林/他唑巴坦化疗圣诞树实为单胞霉病霉时，即使毒药敏试验之中调查结果敏感，当哌拉西林/他唑巴坦的MIC数值颇高达32-64mg/L时，经验普遍性运用以哌拉西林/他唑巴坦化疗则病死率显著提颇高(71.4%，22.2%，P=0.024)。因此，针对圣诞树实为单胞霉病霉，建议有别于牵头化疗，现在特指的给毒药应付方案为β-葡聚糖类牵头氨基糖类类化疗。研究调查结果，培南牵头阿比比星或异帕米星皆具有协同效用，可用以圣诞树实为单胞霉病霉的牵头化疗。 四、根据毒抗生素在病患者细胞内的毒药效学/毒药代学(PK/PD)在结构上，优化给毒药应付方案 抗霉毒抗生素主要分为等待时间抑制和沸点抑制。等待时间抑制是指毒抗生素沸点在一定范围内与杀霉活普遍性有关，上会在毒抗生素沸点颇高达到对细霉MIC数值的4-5倍时，杀霉频率颇高达饱和正常，当毒抗生素沸点之后增颇高时时，其杀霉活普遍性及频率并无相对来说改变，但杀霉活普遍性与毒抗生素沸点超强过细霉MIC的等待时间有关，如β-葡聚糖类等。评核该类毒抗生素的PK/PD实例主要为细胞内毒抗生素沸点超强过MIC的等待时间(T)＞MIC数值。沸点抑制是指毒抗生素沸点越颇高，杀霉活普遍性越强，此类型毒抗生素主要有氨基糖类类及氟类抗生素类等。评核此类毒抗生素的PK/PD实例主要为24h的等待时间-沸点曲线下国土面积/MIC(AUC 24 /MIC)或最大血毒药沸点/最低抑霉沸点(Cmax/MIC)。沸点依赖于物可通过逐低给毒药次数、提颇高给毒药低剂量或单次给毒药使AUC24/MIC和Cmax/MIC颇高达到较颇高水平，从而获得最大的抗霉效用。而等待时间依赖于物则主要通过多次给毒药或更长给毒药等待时间来提颇高T＞MIC等待时间，颇高达到最佳。研究调查结果，更长培南给毒药等待时间(2h)可相对来说提颇高T＞MIC等待时间(77.8%，0.5h给毒药为44.1%，MIC=2mg/L)。即使当MIC为4mg/L时，培南2h给毒药等待时间的T＞MIC等待时间仍＞60%，是0.5 h给毒药时的3倍。全国普遍性的研究表明，急普遍性表征与慢普遍性身体健康正常评分（APACHEⅡ评分）≥20分的病患者，有别于培南更长给毒药等待时间的疗法（0.5g，1次/6h，滴注3h），其、病状及住院等待时间皆优于常规给毒药方法(0.5g，1次/6h，滴注2h)。 此皆，化疗MDR致病霉病霉时，还需注意给毒药低剂量，如化疗欧文不激杆霉病霉时，之中选加大给毒药低剂量：培南1g，1次/6-8 h；舒巴坦6g/d。 五、加强抗霉毒抗生素监管，逐低耐毒药 Dellit等提出，抗霉毒抗生素监管能够多学科，如病霉学、毒药剂学、药学及流行病学专家加入，以外2个内部意图（建立抗霉毒抗生素监管小组，规范监管制度；限制抗霉毒抗生素处方及预先掌控耐毒药）和7个补充意图（教育；以当地药学为指导建立医学转换手册；抗霉毒抗生素循环运用以，制定毒抗生素运用以顺序；限制抗霉毒抗生素的化疗等待时间；牵头化疗；逐斜坡化疗；优化给毒药低剂量；冠状激脉低剂量序贯化疗）。在执行逐斜坡化疗时，能够医生首先评核病患者MDR病霉的几率，先透过广覆盖，然后根据微生物监测数据确定具体病霉细霉的类型，逐低抗生素理应用类型或将磺胺类抗生素换为窄谱抗生素。 现在，细霉耐毒药已视为阻碍生物身体健康的极其重要缘故，因此，针对病霉病患者，理应评核病患者是否是近十年存在MDR病霉几率，并根据不同的颇高几率主因结合医学在结构上，透过差异化的经验普遍性抗霉化疗。为了避免MDR的泛滥，能单毒药化疗的最大限度单毒药化疗（如产出ESBL霉株病霉，锂青霉烯类毒抗生素单毒药化疗才会获得很差的医学），单毒药未能应付间题的，可选择有协同效理应的毒抗生素牵头化疗（如对欧文不激病霉，可选择培南牵头舒巴坦化疗）；同时也理应考虑到毒抗生素在病患者细胞内的PK/PD在结构上，确定最佳给毒药低剂量和给毒药应付方案，以获得最佳。 文献来源：东亚结核和呼吸杂志 2012年4月 第35卷 第4期 编辑：